Брой: 3, 21 януари 2021 - АПАТИЯТА

Голямото наднормено тегло беше свързано с увеличен риск от над дузина различни видове рак, а също и с по-лоша прогноза и преживяемост. С течение на времето учените идентифицираха процеси, свързани със затлъстяването, които стимулират растежа на тумори, като промени в метаболизма и хронично възпаление. Но детайлното разбиране на взаимодействието между затлъстяването и рака досега им убягваше.

Сега, при изследване върху мишки, учени от Харвардското медицинско училище (HMS) разкриха нова част от този пъзел, с изненадващи последици за имунотерапията на рака. Те установиха, че затлъстяването позволява на раковите клетки да надвият убиващите туморите имунни клетки в битката за гориво - или източници на енергия.

Откритията на екипа показват, че богатата на мазнини диета намалява броя и антитуморната активност на CD8+ T-клетките (жизненоважен тип имунни клетки) в туморите. Причината е, че раковите клетки препрограмират своя метаболизъм в отговор на увеличеното количество налични мазнини, за да поемат по-добре богати на енергия мастни молекули, лишавайки Т-клетките от гориво и ускорявайки растежа на туморите.

„Поставянето на един и същи тумор в среда на затлъстялост и незатлъстялост разкрива, че раковите клетки пренастройват метаболизма си в отговор на диета с високо съдържание на мазнини – казва Марсия Хейгис, професор по клетъчна биология от института „Блаватник“ при HMS и старши съавтор на изследването. – Това откритие предполага, че терапия, която потенциално би работила в една среда, може да не бъде така ефективна в друга, което трябва да бъде разбрано по-добре, имайки предвид епидемията от затлъстяване в нашето общество.“

Екипът открил, че блокирането на това свързано с мазнините препрограмиране на метаболизма намалява значително обема на туморите при мишки на диета с високо съдържание на мазнини. Понеже CD8+ T-клетките са главното оръжие, използвано от имунотерапиите, които активират имунната система срещу рака, резултатите от настоящото изследване посочват нови стратегии за подобряване на тези терапии.

„Раковите имунотерапии оказват огромно въздействие върху живота на пациентите, но те не помагат на всеки – казва старшият съавтор Арлийн Шарп, професор по сравнителна патология в HMS и ръководител на катедрата по имунология в института „Блаватник“. – Сега знаем, че е налице метаболитно състезание по теглене на въже между Т-клетките и туморните клетки, което се променя при затлъстяване. Нашето изследване предлага карта за проучването на това взаимодействие, което може би ще ни помогне да започнем да мислим за раковите имунотерапии и комбинирани терапии по нов начин.“

Хейгис, Шарп и техните колеги проучили ефектите от затлъстяването върху миши модели на различни видове рак, в това число на дебелото и правото черво, гърдата, белия дроб и меланом. Животните се хранели с нормална диета или такава с високо съдържание на мазнини, която водела до повишено телесно тегло и други свързани със затлъстяването изменения. След това били проучени различни типове клетки и молекули в и около туморите, съставляващи така наречената туморна микросреда.

Парадоксът на мазнините

Изследователите открили, че туморите нарастват много по-бързо при тези животни, които приемали много мазнини, в сравнение с онези на нормална диета. Но това се случвало само при видовете рак, които са имуногенни, тоест могат да съдържат голям брой имунни клетки, разпознават се по-лесно от имунната система и е по-вероятно да провокират имунен отговор.

Опитите показали, че свързаните с диетата различия в растежа на туморите зависят специфично от активността на CD8+ T-клетките – имунни клетки, които могат да нападат и унищожават раковите клетки. Диетата не оказвала влияние върху растежа на туморите, ако тези клетки били елиминирани експериментално при мишките.

Удивителното е, че богатите на мазнини диети намалявали наличието на CD8+ T-клетки в туморната микросреда, но не и другаде в тялото. А онези, които оставали в туморите, били отслабени – те се делели по-бавно и имали маркери за понижена активност. Но когато тези клетки били изолирани и култивирани лабораторно, те имали нормална активност, което означавало, че нещо в тумора засяга функцията им.

Екипът се сблъскал и с явен парадокс. При затлъстелите животни в туморната микросреда се наблюдавало изчерпване на ключови свободни мастни киселини – основен източник на гориво за клетката, макар че в останалата част от тялото имало изобилие от мазнини, както се очаква при затлъстяване.

 Всичко това подтикнало изследователите да направят подробен атлас на метаболитните профили на различни типове клетки в туморите при нормални условия и при такива на висока консумация на мазнини.

Анализите разкрили, че раковите клетки се приспособяват към промените в наличността на мазнините. При богата на мазнини диета те успяват да препрограмират метаболизма си така, че да увеличат поемането и усвояването на мазнини, докато CD8+ T-клетките не могат. Това в крайна сметка води до изчерпването на определени мастни киселини от туморната микросреда, лишавайки Т-клетките от жизненоважното гориво.

„Парадоксалното изчерпване на мастните киселини беше едно от най-изненадващите открития на това изследване – казва първият съавтор Алисън Рингел. – Това, че затлъстяването и цялостният метаболизъм на тялото могат да променят начина, по който различните клетки в туморите усвояват горивото, беше вълнуващо откритие и нашият метаболитен атлас сега ни позволява да анализираме и по-добре да разберем тези процеси.“

„CD8+ T-клетките са основният фокус на много обещаващи прецизни ракови терапии, в това число ваксини и клетъчни терапии като CAR-T – обяснява Шарп. – Тези подходи изискват Т-клетките да имат достатъчно енергия, за да убиват раковите клетки, но в същото време не искаме туморите да имат енергия, за да растат. Сега разполагаме с удивително изчерпателни данни за изследване на тази динамика и определяне на механизмите, които пречат на Т-клетките да действат, както трябва.“

В по-широк план резултатите полагат основата на по-доброто разбиране на начина, по който затлъстяването се отразява върху рака, и влиянието на метаболизма на пациента върху изходите от терапията, казват авторите. Откритията отварят вратата за нови стратегии за побеждаване на рака чрез метаболитните му уязвимости.

Елица ТАНЧЕВА